单肺通气开胸手术术中脑氧饱和度降低与术后谵妄的相关性：一项前瞻性队列研究

  该研究旨在探究单肺通气时脑氧饱和度的变化与术后谵妄之间的相关性，具有临床指导意义。

  术后谵妄 (Postoperative delirium, POD)是一种波动的急性脑功能障碍，以注意力不集中，思维混乱和意识水平改变为特征。不同手术发生POD的风险不同。在接受开胸手术的患者中，POD的发生率为7-23%，与多种不良结局包括机械通气时间延长，重症监护病房停滞时间延长和死亡率升高相关。脑缺氧是谵妄发生的潜在危险因素。在接受单肺通气(one-lung ventilation, OLV)的胸外科患者中，脑氧饱和度降低的发生率可高达70%-100%。然而，在胸外科手术患者中，脑氧饱和度降低与POD之间的关系尚未见报道。最近，北京大学的穆东亮、王东信教授、Fan Cui, 耶鲁大学的孟令忠教授、河北医科大学第四医院的Wei Zhao等对开胸手术OLV患者的脑氧饱和度降低和POD的相关性进行了研究，发表在2021年3月的Anesth Analg杂志上。

  该项前瞻性观察队列研究由北京大学第一医院临床研究评审委员会(编号2017-1378)批准，注册于中国临床试验注册中心(编号2017-1378)。)，于2017年9月至2018年10月在北京大学第一医院和河北医科大学第四医院进行。参与研究的知情同意书是由所有患者或他们的法定代表人签署。

  纳入标准：年龄≥55岁的成年患者，计划进行2小时或更长时间的择期开胸手术。排除标准为：(1)拒绝参加；(2)紧急的、急诊或外伤手术；(3)听力或视力不佳影响谵妄评估；(4)语言障碍影响谵妄评估；(5)精神分裂症病史；(6)痴呆；(7)ASA分级III级。

  在手术室，所有患者都接受脉搏血氧饱和度、心电图和无创血压监测。所有患者均接受全身麻醉，是否使用硬膜外或椎旁阻滞由主诊麻醉医师自行决定。麻醉诱导采用丙泊酚(2~4 mg/kg)和舒芬太尼(局部效应浓度，0.2~0.5 ng/mL)持续输注。麻醉维持采用丙泊酚(4~10 mg/kg/h)和舒芬太尼(局部效应浓度，0.2~0.5 ng/mL)持续输注。使用脑电双频指数(BIS)监测仪，将BIS值维持在40~60之间。所有患者均经气管插管机械通气，潮气量6~8mL/kg。脉搏血氧饱和度维持在92%或更高。呼气末二氧化碳分压维持在35~45 mmHg。收缩压维持在基础水平的80%以上。鼻咽温度维持在36-37°C，术后疼痛采用病人自控的静脉镇痛程序，以舒芬太尼1.25µg/h作为背景输注计量，以单次输注剂量2.5µg，锁定间隔8分钟，用于爆发性疼痛。镇痛的目标是将疼痛评分保持在3分或更低，使用11分的数字分级标准做评估(其中0分和10分分别表示没有疼痛和最严重的疼痛)。对于评分≥4的疼痛，如果患者在麻醉后护理病房，则额外给予舒芬太尼，每剂5-10微克；或者，如果患者在普通病房，则给予氟比洛芬，每剂50-100毫克。

  使用FORE-SIGHT ELITE组织血氧仪(CASMED，Branford，CT；现已由Edwards Lifesciences收购，Irvine, CA)监测组织氧饱和度。该研究监测了4个组织部位，包括左前额、右前额、前臂肱二头肌上方和大腿上部股四头肌上方。对于侧卧位患者，将血氧仪传感器放置在其上侧的手臂和腿上。现代组织血氧仪能够监测不同的组织部位。不同组织部位的血氧饱和度可能并不总是相互关联，并且可能与患者的预后有不同的关联。将放置在前额的探头测得的结果称为Scto2，将放置在手臂和腿部的探头测得的结果称为躯体组织氧饱和度(Ssto2)。虽然这项研究的主要目的是调查Scto2与谵妄的关系，但也调查了Ssto2与谵妄的关系。研究比较了基于Scto2监测的分析和基于Ssto2监测的分析，因为这两组分析之间的差异将说明组织血氧仪是否可信，基于以下基本原理：如果谵妄作为一种大脑功能障碍，与大脑供氧不足有关，而与躯体供氧不足无关(该研究的假设之一)，将会发现Scto2和谵妄相关，而Sscot则与其无关。

  所有患者均在麻醉诱导前、休息并呼吸室内空气时完成基础值测量。术中持续监测组织氧饱和度。组织血氧仪的屏幕上覆盖着一个不透明的袋子，以使麻醉者看不见监护。专门的研究人员每10分钟检查一次组织血氧仪，以确保功能正常。这些数据由组织血氧仪每隔2秒产生一次，在手术结束时从监护仪中提取。

  最小Scto2是术中任何时候出现的最低测量值。研究的主要目的之一是研究最低Scto2与谵妄之间的联系。

  该研究的另一个主要目的是研究脑氧饱和度降低和谵妄之间的关系。脑氧饱和度降低是指术中左侧或右侧Scto2低于给定阈值持续15秒或更长时间。15秒的持续时间是经验性的，因为缺乏证据证明其有效性。定义脑氧饱和度降低的阈值分别为80%、85%、90%、95%和100%基础值，即参照基线测量的相对变化；50%、55%、60%、65%和70%，即简单的绝对值。

  该研究还探究了脑氧高饱度和谵妄之间的关系，因为先前的一项研究表明，心脏手术患者的大脑高氧可能与谵妄有关。脑高氧饱和度是指术中左侧或右侧Scto2连续15秒或更长时间高于给定阈值的事件。用来定义脑高氧饱和度的阈值是105%、110%、115%和120%基础值，即参照基线测量的相对变化，以及75%、80%、85%和90%，即简单的绝对值。

  此外，基于上述推理，还研究了躯体氧饱和降低、躯体高氧饱度和与谵妄之间的关系。躯体氧饱和降低与和高氧饱和度的定义与脑氧饱和降低、脑高氧饱和度的定义相似。用来定义躯体氧饱和度降低、高氧饱和度的阈值与用来定义大脑的阈值相似，不同之处在于：用来定义躯体氧饱和度降低的绝对值分别为55%、60%、65%、70%和75%，用来定义躯体高氧饱和度的绝对值分别为80%、85%、90%和95%。这种差异是由于观察到的Ssto2测量值往往高于Scto2测量值造成的。

  AUT和AAT 组织氧饱和度降低或高氧饱和的影响可能取决于不利变化的程度和时间。因此，还研究了AUT和AAT与谵妄之间的关系。在实际测量超过阈值时，AUT或AAT(min×%)是实际测量值和阈值之间的差值的乘积。

  POD被定义为术后5天内任何谵妄症状的发作。每天分别在06：00-08：00和18：00-20：00之间，使用中文版的意识模糊评估法(CAM)对非插管患者做评估，对插管患者进行CAM-ICU评估。负责评估谵妄的研究人员需参加一个4小时的培训课程，培训的议程如下：(1)关于谵妄的症状、诊断和治疗的介绍；(2)关于怎么样去使用CAM和CAM-ICU经行谵妄评估的讲座；(3)模拟培训课程，并在培训结束时进行测验。所有受训人员都被要求正确回答所有测验问题。负责结果评估的研究人员不允许访问手术期间所收集的患者的数据。

  符合正态分布的连续变量以均值和标准差(SD)表示；否则，以中位数和四分位数间距表示。用直方图和Q-Q图评估其正态分布。分类变量以频率和百分比的表示。

  采用控制混杂因素的多变量Logistic回归分析最小Scto2与谵妄之间的关系。混杂因素基于已知的危险因素(即年龄、OLV时间、的使用、低血压的发生和疼痛的严重程度)。

  对相同混杂因素进行多因素Logistic回归分析，分析组织氧饱和度降低、组织高氧饱度和与谵妄之间的关系。对于被监测的不同组织床(即左侧Scto2、右侧Scto2、手臂Ssto2和腿部Ssto2)，该研究分析了2种不一样的阈值(即相对变化与绝对值)，并且对每种类型的阈值进行了多达9种不同的检验。为了将I型误差控制在5%以内，根据每个组织床和每种类型阈值的测试次数，使用Holm-Bonferroni方法对P值进行校正

  采用多变量Logistic回归分析AUT/AAT与谵妄的关系，并对相同的混杂因素来控制。使用与上述相同的方法对多重检验进行了校正。此外，还使用了3节的限制性三次样条曲线来直观显示谵妄的几率与AUT/AAT大小之间的关系。

  所有统计分析使用SPSS统计软件包14.0版(SPSS Inc，伊利诺伊州芝加哥)和R版本3.5.3软件包(R Foundation for Statistics Computing，维也纳，奥地利)进行。每个一般假设的显著性水平为0.05。

  本机构开胸术后谵妄的发生率约为10%。先前的一项研究表明，在谵妄和非谵妄的心脏外科患者中最小Scto2分别为49%和55%。为了达到0.05的统计学意义，0.8的检验效能， 7%的SD，需要166名患者来检测最小Scto2的组间差异有6%的统计学意义。考虑到5%的退出率，计划招募175名患者。

  筛查的207例患者中，175例(65±6岁)进入正式研究 (图1)。175例患者中有35例(20%)出现谵妄。人口统计学特征和围手术期资料汇总于表1。

  缩略词: ASA：美国麻醉医师协会；BMI：体重指数；COPD：慢性阻塞性肺疾病；GA：全身麻醉；IQR：四分位数间距；LOH：住院时间；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；OLV：单肺通气；Scto2：脑组织氧饱和度；SD：标准差；Ssto2：躯体组织氧饱和度

  a.吸烟指数(吸烟指数=每天吸香烟数×吸烟年限)400的患者为吸烟者。

  e. 需要干预的低血压的定义是收缩压 90mmhg或＜70％基础值。

  最小Scto2与谵妄的关系 右前额最小Scto2为58.9%±8.1%，在控制了年龄、OLV时间、的使用、低血压的发生和术后第1天疼痛的严重程度等混杂因素后，与谵妄无明显相关(优势比(OR)0.96；95%CI，0.92~1.01；P=0.08)（表2）。左前额最小Scto2为59.9%±8.5%，在控制相同的混杂因素后，与谵妄发生也无明显相关(OR，0.98；95%CI，0.94~1.03；P=0.46)。

  a.该多变量logistic回归的混杂因素包括年龄、单肺通气时间、的使用、低血压的发生和术后第1天疼痛的严重程度。

  b.在多变量logistic回归中使用左前额最小Scto2时，OR为0.98 (95% CI, 0.94-1.03;P = .46)。

  组织氧饱和度降低与谵妄的关系 超过和没有超过给定阈值的患者谵妄的发生率分别列在基于相对变化的阈值的表3和基于绝对值的阈值的表4中。左侧Sto2 90%基础值(OR，5.82；95%CI，2.12-19.2；校正后P=0.008)和右侧Scto285%基础值(OR，4.27；95%CI，1.77-11.0；校正P=0.01)被定义为脑氧饱和度降低，与谵妄的风险增加相关，这是基于对上述相同混杂因素来控制并经多次检验校正后的多变量Logistic回归(表3)。其他基于相对变化的阈值(表3)和基于绝对值的阈值(表4)定义的脑氧饱和度降低与谵妄无关。基于相对变化的阈值(表3)和基于绝对值的阈值(表4)所定义的躯体氧饱和度降低也与谵妄无关。

  缩略词: –：无法评估; CI：置信区间；OR：优势比；Scto2：脑组织氧饱和度；Ssto2：躯体组织氧饱和度

  a.多变量分析的混杂因素包括年龄、单肺通气时间、的使用、低血压的发生、术后第1天疼痛的严重程度。

  b.分母为超过或未超过阈值的患者人数，分子为谵妄患者人数。由于数据缺失，左侧Scto2分析排除了1例谵妄患者和2例非谵妄患者，右侧Scto2分析排除了3例谵妄患者和1例非谵妄患者。

  c .OR是指当出现去饱和或过饱和度时谵妄的几率高于不出现去饱和或过饱和度时谵妄的几率。OR 1提示去氧饱和或过氧饱和与谵妄风险增加相关，而OR 1提示去氧饱和和或过氧饱和与谵妄风险降低相关。

  d.使用Holm-Bonferroni方法对每个组织床的P值进行多次检验校正。

  缩略词: –：无法评估；CI：置信区间；OR：优势比；Scto2：脑组织氧饱和度；Ssto2：躯体组织氧饱和度

  a.多变量分析的混杂因素包括年龄、单肺通气时间、的使用、低血压的发生、术后第1天疼痛的严重程度。

  b.分母为超过或未超过阈值的患者人数，分子为谵妄患者人数。由于数据缺失，左侧Scto2分析排除了1例谵妄患者和2例非谵妄患者，右侧Scto2分析排除了3例谵妄患者和1例非谵妄患者。

  c .OR是指当出现去饱和或过饱和度时谵妄的几率高于不出现去饱和或过饱和度时谵妄的几率。OR 1提示去氧饱和或过氧饱和与谵妄风险增加相关，而OR 1提示去氧饱和和或过氧饱和与谵妄风险降低相关。

  d.使用Holm-Bonferroni方法对每个组织床的P值进行多次检验校正。

  组织高氧饱和度与谵妄的关系 基于多变量Logistic回归，对相同的混杂因素进行了控制，并对上述多项测试进行了校正，由相对变化阈值(表3)和绝对阈值(表4)定义的脑高氧饱和度与谵妄无关。由相对变化的阈值(表3)和绝对阈值(表4)定义的躯体高氧饱和度也与谵妄无关。

  AUT/AAT与谵妄的关系 根据Scto2或Ssto2的数据分析，基于相对变化阈值或绝对值阈值计算的AUT/AAT均与谵妄无关(补充数字内容，表格，。根据90%基础值的阈值计算的AUT大小和谵妄的发生几率之间的关系如图2所示。

  图2：阈下面积与谵妄比值比之间的关系。根据左脑组织氧饱和度(A)、右脑组织氧饱和度(B)、前臂躯体组织氧饱和度(C)和大腿躯体组织氧饱和度(D) 90%基础值的阈值计算面积。CI表示置信区间。

  行OLV的开胸患者术后约20%发生谵妄。术中最小Scto2与开胸手术术后谵妄无关。然而，脑氧饱和度降低(即左侧Scto290%基础值或右侧Scto385%基础值，持续15秒或更长时间)与谵妄的风险增加有关。根据相对变化或绝对值计算的每个阈值的AUT/AAT均与谵妄无关。该研究根据结果得出，将左、右Scto290%基础值作为胸外科患者脑氧饱和度降低的阈值可能是合理的。虽然在该研究中，右Scto2与谵妄相关的阈值是85%基础值，而不是90%基础值，但选择将右侧和左侧Scto2 90%基础值作为定义脑氧饱和度降低的一致阈值。此外，过高估计(即用右侧Scto290%基础值判断脑氧饱和度降低)可能比过低估计(即用右Scto285%基础值判断脑氧饱和度降低)更可取，因为前者更不太可能漏掉有关脑氧饱和度降低的信号。

  最近的一项前瞻性队列研究调查了96名心脏外科患者脑氧饱和度降低与POD之间的关系。作者在伴有和不伴有谵妄的患者中调查了多种Scot2测量上的差异。这些变量是基线降低、去氧饱和度60%(绝对值)、55%(绝对值)和80%基础值(相对变化)，AUT60%(绝对值)和55%(绝对值)。这些变量有组间差异，是基于术后Scto2的数据而非术中Scto2值。通过多变量Logistic回归分析，还发现术后Scto2绝对值降低(唯一被分析的Scto2变量)与谵妄相关。因为只调查了3个阈值，所以这项研究不能确定其他潜在阈值与谵妄之间的关联。相比之下，该研究是在胸外科患者中进行的，探索了多个阈值，最重要的是，使用多变量Logistic回归分析探究组织氧饱和度和谵妄之间的关系，即从暴露到结果的分析，而不是反向分析。反向分析是从结果到暴露，也就是调查不同结局的患者暴露的差异。

  在临床实践中，最小Scto2是一个回顾性诊断，并且在不同患者之间不一样；因此，当需要及时逆转不良变化时，该参数在急性护理中是不实用的。AUT/AAT的计算依赖于预先指定的阈值，因此，若使用AUT/AAT来指导患者护理，本质上是一种基于阈值的管理。此外，AUT/AAT的计算必须了解到潜在的不利变化可能已发生了一段时间；因此，在急性护理中它也是一种回溯性的方法。相反，使用阈值(即预先指定的值)来指导患者护理是可行的，因为它可以在不同的患者之间标准化，并能在发生不利变化时立即做出诊断。

  该研究表明，脑氧饱和度降低与开胸术后谵妄相关，然而，更重要的问题是如何定义脑氧饱和度降低。该研究之后发现，基于相对变化的阈值比基于绝对值的阈值与谵妄的相关性更强。这一发现符合一个事实，即由于固有的技术限制，该研究建议使用基于连续波的组织血氧仪作为趋势变化监测仪，而不是提供绝对测量的仪器。此外，不同的组织血氧仪，可能由于它们的设计和算法不同，即使它们的探头被放置在同一位置、同一时间和同一病人身上时，也有一定可能会提供不同的读数。参考基线值使用相对变化能减少或克服不同血氧仪测量时的电位差。此外，使用相对变化作为阈值，使不同患者和监测仪的标准化成为可能。

  该研究表明，脑氧饱和度降低的发生率是一个定义问题。当使用90%基础值来定义脑氧饱和度降低时，患者在开胸手术时左、右脑氧饱和度降低的发生率分别为61%(107/174)和57%(100/174)。然而，当使用＜80%基础值时，分别有24%(41/174)和22%(39/174)的患者出现左侧和右侧脑氧饱和度降低。这些发现表明，确定适当的阈值对于最大限度地发挥潜在利益是很重要的。

  该研究选择了＜90%基础值来定义脑氧饱和度降低，这与目前普遍的使用的80%基础值的阈值是不同的。这种差异突显了阈值确定的复杂性和重要性。

  基于该研究的结果，会猜想维持左、右Scto2≥90%基线是不是能够降低开胸术后谵妄的发生率。然而，必须谨慎行事，因为关联和因果关系是不同的。因果关系一定要通过随机对照试验进行检测验证，在随机对照试验中，Scto2指导的护理和常规护理之间进行了直观的比较。

  该研究未曾发现Ssto2与谵妄之间的联系。这可能主要归因于这样一个事实，即谵妄是一种大脑功能障碍，而不是肌肉功能障碍。Scto2、Ssto2与POD的不同关联证实了脑氧饱和度降低和脑功能障碍之间的关系。

  行OLV的开胸手术患者术后谵妄的发生率为20%。最小Scto2与开胸手术术后谵妄无关。左侧Scto290%基础值或右侧Scto285%基础值，持续15秒或更长时间即为脑氧饱和度降低，其与POD风险增加相关。这一发现在其他患者群体中的普适性还有待确定。维持左、右Scto2＞90%基础值的临床护理是否能减少开胸手术术后谵妄，值得进一步的随机对照研究。

  该研究旨在探究单肺通气时脑氧饱和度的变化与术后谵妄之间的相关性，具有临床指导意义。该研究具有局限性。首先，研究的样本非常有限，可能不足以准确估计OR。其次，此项研究可能没有对潜在的混杂因素进行彻底和充分的调整。第三，作为一项队列研究，它揭示了脑氧饱和度降低和谵妄之间的关联性，而不是因果关系。第四，作为一项观察性研究，没有回答当脑氧饱和度降低发生时该如何干预的问题。第五，该研究只针对谵妄；因此，不知道脑氧饱和度降低和非谵妄形式的结局之间的联系。第六，不同的组织血氧仪已经被食品和药物管理局批准用于患者；因此，不知道该研究的发现是不是能够推广到不同的组织血氧仪。第七，无法确定该发现是不是能够推广到其他患者群体。第八，最初的效能分析是基于不同结局(即有或没有谵妄)的患者之间暴露(即最低Scto2)的差异。而该研究没有计算从暴露到结局的样本量。因此，该研究是探索性的，并呼吁对这一领域的进一步研究。